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El Orígen del Cáncer

¿Cuándo y cómo se origina el Cáncer?

He escrito entre comillas “El Cáncer”, porque primero debo establecer que se trata de cientos tipos de cáncer, cada uno de ellos con causa e información genética distinta y por lo tanto con evolución, pronóstico y tratamientos diferentes.  Sin embargo, a través del recuento por el que vamos a viajar nos referiremos a “el cáncer”.

Por supuesto que aún no hay respuesta para esta pregunta, situación que ha llevado a muchos científicos e investigadores a través de la historia, a plantearse potenciales hipótesis de las cuáles algunas han logrado respuestas y otras son aún motivo de intensas investigaciones en aspecto clínico, de laboratorio a nivel genético y molecular.

Cáncer, de acuerdo con la evidencia hasta ahora obtenida, va de la mano con la historia de la humanidad.  En tiempos prehistóricos se creía que era causado por espíritus diabólicos, fuerzas naturales o según creencias Hebreas, Griegas y Romanas: por el pecado, violación de las reglas divinas o la Ira de Dios.  La evidencia más antigua, sobre un caso de cáncer fue publicada en (Odes et al), es un Osteosarcoma en el metatarso de un Hominin encontrado en las cuevas de Swartkrans en Sudáfrica y se estima que esta evidencia data de aproximadamente 1.7 millones de años.

También hay descripciones de tumores en el papiro de Edwin Smith, del antiguo Egipto; escrito aproximadamente en el año 1,600 a.c. ; que datan de aproximadamente 3,000 años a.c.  En el texto se describen también potenciales tratamientos de estos tumores con cauterio.

El término “cáncer”, derivado del griego Karkinos o cangrejo, se atribuye a Hipócrates de Cos (460 – 370 a.c.), considerado el padre de la medicina.  La escuela Hipocrática (Corpus Hipocraticum) describía la enfermedad como el desequilibrio entre los cuatro “Humores” (Sangre, Flema, Bilis amarilla y Bilis Negra).  Más tarde, Claudio Galeno Nicon de Pergamo, mejor conocido como Galeno (129 d.c. – 215 d.c.), considero que el cáncer era causado por un exceso de bilis negra.

Se atribuye a Galeno también la incorporación de la palabra “Onkos”, utilizada para describir una masa, tumor o hinchazón.  Los aportes de Hipócrates y Galeno a la medicina dominaron el conocimiento médico por un poco más de 14 siglos. Pareciera que, bajo el concepto de la teoría humoral, el cáncer pudo pasar casi desapercibido durante el periodo de letargo científico y cultural de la Edad Media.                  

A pesar de algunos aportes al tratamiento de los tumores de mama principalmente, el concepto que prevalecía desde Hipócrates era “no tocar” el cáncer porque se consideraba incurable y muy poco se avanzó en encontrar la potencial causa de la enfermedad.  A los inicios de la Edad Moderna, el primero en cuestionar y oponerse a la teoría humoral fue el médico, alquimista y astrólogo suizo Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim mejor conocido como Paracelso (1493 – 1541), quién postuló que el cáncer era causado por acumulación de sustancias “toxicas” en la sangre y señaló algunos elementos como: sal, sulfuro y arsénico, principalmente en trabajadores de minas, metalúrgicos y químicos. Fue la primera asociación entre cáncer y sustancias químicas.

Bernardino Ramazzini (1633 – 1714), médico italiano considerado el padre de la medicina del trabajo, describió en la segunda edición de su libro De Morbis Artificum Diatriba publicado en 1713, la alta incidencia de cáncer de mama en las monjas, así como la baja incidencia de cáncer de cuello uterino en esta población; concluyó que este último, se debía a la abstinencia sexual y el primero a un pobre desarrollo hormonal.  Hoy existe evidencia del efecto protectivo de los embarazos tempranos, principalmente por debajo de 25 años, y algunos de los tipos de cáncer de mama.Posteriormente Percivall Pott (1714-1788), cirujano Inglés publica la asociación entre cáncer de escroto y la exposición de la piel del escroto al hollín de las Chimeneas en los jóvenes limpiadores de chimeneas en Londres y recomienda el uso de ropa protectora para prevenir el cáncer en estos jóvenes.

Con la realización de autopsias y el relacionar síntomas y signos de enfermedades con los hallazgos patológicos a principios de la Edad Moderna, paralelo al desarrollo de la microscopia, se profundizo más el conocimiento de las enfermedades en general y se empezó a postular otras posibles causas del cáncer.

Robert Hook (1635 – 1703) científico Inglés, en su libro Micrographia publicado en 1665, identifica y utiliza por primera vez el término “célula”.  Posteriormente, François Vincent Raspail (1794 – 1878), médico, químico y político francés, acuña la frase: “omnis cellula e cellula” (Toda célula procede de otra célula), a partir de la cual Rudolf Virchow (1821-1902), científico e investigador alemán, popularizó el segundo principio de la teoría celular, sentando así las bases científicas para la futura comprensión del cáncer.  Además, acuño el término “neoplasia” al crecimiento descontrolado de las células patológicas.

En los siguientes años, se realizaron grandes aportes a las teorías sobre el origen del cáncer, Theodor Heinrich Boveri ( 1862 – 1915) embriólogo y genetista alemán, postulo a principios del siglo XX que el cáncer podría ser causado por cromosomas alterados en una célula que la lleva a una división celular descontrolada. 

Wilhelm Ludvig Johannsen ( 1857 - 1927), fue un botánicogenetista y fisiólogo danés que en 1909 acuñó el término “gen” en vez de “factor hereditario”. En 1953 James D Watson y Francis Crick describen la estructura del ADN y en los años siguientes se da a conocer el código genético, el cuál, dicho de manera simple; es el conjunto de reglas que define como se traduce una secuencia de nucleótidos en el ARN a una secuencia de aminoácidos en una proteína específica.

Este desarrollo de la genética ha tenido un impacto importante en el entendimiento de las causas del cáncer, lo que ha permitido establecer que el cáncer puede ocurrir a partir de errores (mutaciones) en la replicación del material genético, los cuales son transferidos vía división celular a las nuevas generaciones de células.  Así el cáncer pasa de ser una enfermedad de las células a una enfermedad de los genes.

Dentro de cada célula de nuestro organismo, hay genes conocidos como proto-oncogenes los cuales desempeñan un papel importante en el control de la división celular y genes cuyos productos  previenen la división celular o llevan a la muerte celular (apoptosis) directa o indirectamente  (genes supresores de tumores).  Si un proto-oncogén sufre una mutación, puede activarse y producir una división celular descontrolada contribuyendo al desarrollo del cáncer.

Una vez que un proto-oncogén es activado por una mutación causada por alguno o algunos de los factores externos (exógenos) o internos (endógenos), se le demonima oncogén.  La activación de un oncogén ocurre al sufrir alteraciones estructurales como: re-arreglos de cromosomas, fusión de genes, amplificación de genes o mutaciones puntuales (substituciones).

El desarrollo de un tumor maligno requiere de interacciones complejas entre múltiples factores tanto Exógenos (ambientales = sustancias químicas, radiaciones, virus etc.) como Endógenos (genéticos, hormonales, etc.), que producen múltiples mutaciones somáticas las cuales contribuyen al proceso de transformación neoplásica y carcinogénesis. Una de las interrogantes que ha prevalecido a través de los años, es saber cuántas mutaciones son necesarias para la transformación de una célula normal a una célula maligna.

Al principio se postuló que se requerían “pocas” mutaciones (de 6 a 8 mutaciones), pero con el avance del conocimiento a nivel molecular, se ha observado que el número de mutaciones necesarias para la carcinogénesis es muy variable en las células de los diferentes tejidos.  El número exacto de mutaciones necesarias es aún desconocido, al igual que la secuencia de estas mutaciones; se ha observado por ejemplo que en algunos tumores las mutaciones que se presentan tempranamente, pueden ser alteraciones tardías en otros tumores.

Otros factores que intervienen en la variabilidad de estas mutaciones son:  el microambiente de cada célula, alteraciones en diferentes cromosomas, alteración en la secuencia de nucleótidos en el ADN, falla en los mecanismos de reparación de daño del ADN.  Además, no se trata de una simple combinación de mutaciones para todos los tumores, sino de combinaciones diferentes en cada uno de los tumores y consecuencias de mutaciones diferentes en cada caso.

También se deben señalar, otros aspectos importante porque el proceso de carcinogénesis frecuentemente ocurre a través de múltiples pasos o estadios (iniciación, promoción y progresión); y esto puede ocurrir a lo largo de la vida de un individuo en algunos casos y en periodo relativamente corto en otros.

En el año 2000 Douglas Hanahan y Robert Weinberg publicaron “The Hallmarks of Cáncer”, donde se describen seis características esenciales en la transformación de una célula normal hacia una célula neoplásica: Autosuficiencia en señales de crecimiento, Resistencia a la inhibición del crecimiento, Evasión de apoptosis, potencial ilimitado de replicación, Angiogénesis sostenida y activación de invasión y metástasis.  En el 2011, los mismos autores describen dos características adicionales: Inflamación promotora de tumores e inestabilidad genómica y mutación. 

Aunque estos “sellos” o caracteres esenciales en la evolución del cáncer han sido pilar de muchos avances tanto en el descifrar el proceso de carcinogénesis como en la elaboración de nuevas estrategias de tratamiento, aún no se logra dilucidar la complejidad de la patogénesis del cáncer, es decir conocer el preciso mecanismo tanto molecular como celular que permite la iniciación y evolución de una célula preneoplásica a una célula aberrante que finalmente progresa a una neoplasia maligna.

En la publicación más reciente de Douglas Hanahan, en enero 2022, (17) se continúan describiendo nuevas características que habilitan los complejos procesos de transformación celular hacia una neoplasia maligna; el futuro próximo nos dará más información al respecto.

REFERENCIAS

1 .  Odes EJ, Randolph-Quinney PS, Steyn M, Throckmorton Z, Smilg JS, Zipfel B, et al. Earliest hominin cancer: 1.7-million-year- old osteosarcoma from Swartkrans Cave, South Africa. S Afr J Sci. 2016;112(7/8)

2 . The Edwin Smith Surgical Papyrus, JH Breasted. The University of Chicago Press 1930.

3 . Historical Notes on Cancer from MSS. Of Louis Westenra Sambon. Proc R Soc Med. 1936 Jul; 29(9): 1015–1028.

4.  Mitrus, Iwona  et al. Evolving Models of Tumor origin and Progression. Tumor Biol (2012) 33: 911-917.

5.  Hajdu, Steven I.;   Thoughts about the cause of Cancer.  Cancer, April 15, 2006.  Vol 106, Number 8

6.  Losardo, Ricardo J. et al. Historia de la Medicina. Revista de la Asoc Medica Argentina, Vol 132, numero 4, 2019.

7.  Brown, John; Thomton, John; Percivall Pott and Chimney Sweeper’s Cancer of the Scrotum;  British Journal of Industrial Medicine. 14, (1957) 68-70

8.  Rev. Méd. Rosario 86: 98-105, 2020 98 revista médica de rosario el desafiante derrotero de la histología médica Pasado a valorar, presente a construir, futuro a descifrar Stella Maris Roma, Fernando Adrián Pérez, Alberto Enrique D’Ottavio

9.  Watson, J., Crick, F. Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171737–738 (1953)

10.  Harris, Henry.  Concerning the origin of Malignant Tumors by Theodor Boveri. J. of Cell Science, Vol 121 Suppl 1; January 2008

11. Sonnenschein, C.; Soto A.  Carcinogenesis explained within the context of a theory of organisms. Prog Biophys Mol Biol. 2016 October ; 122(1): 70–76

12.  Weinstein, I. Bernard.  The origins of Human Cancer: Molecular Mechanisms of Carcinogenesis and Their Implications for Cancer Prevention and Treatment. Cancer Research 48, 4135-4143, August 1, 1988.

13.  Peters, J; Gonzalez, F. The evolution of carcinogenesis; Toxicological Sciences, 165(2),2018, 272-276

14.  Coleman, William B.; Tsongalis, Gregory J. Molecular mechanisms of human carcinogenesis; EXS 2006;(96):321-49. 10.1007/3-7643-7378-4_14

15.  Hanahan, D; Weinberg, RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100: 57–70.

16. Hanahan,D; Weinberg,RA. The hallmarks of Cancer: The next Generation. Cell 2011; .cell.2011.02.013

17.  Hanahan, D; Hallmarks of Cancer: New Dimensions: Cancer Discovery, 31 , January 2022

18.  Anandakrishnan, Ramu et al; Estimating the number of genetic mutations (hits) required for carcinogenesis based on the distribution of somatic mutations; PLoS Comput Biol 15(3): e1006881 2019.

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